新型冠状病毒肺炎残虐环球已超越三年，为应对新冠肺炎疫情，全球巩固关连疫苗和调节药物的研发。随着两个核苷类新冠肺炎医疗药物：瑞德西韦（C-核苷药物，remdesivir，2020）和莫努匹韦（N-核苷药物，molnupiravir，2021）的上市，再度掀起了对付核苷类药物的研商高潮。天然核苷及如同物是抗病毒、抗肿瘤和抗菌药物的遑急来源。对折以上的抗病毒药物属于核苷类药物，二十余种核苷类药物用于抗肿瘤医治，核苷类抗生素也有百余种。而今，上市的核苷类药物均为b-核苷。别的，其异构体，a-核苷在抗病毒、抗肿瘤、抗菌和抗疟疾方面也显露出杰出的生理活性，且具有作为核糖核酸酶压迫剂用于反义调养的潜力，但由于关成举措较少，把持了a-核苷药物的研究。

　　核苷及坊镳物具有以上多方面垂危的生物活性和医学操纵价钱，其速速得到已成为核苷探讨规模亲切的焦点之一。如图1所示，N-糖苷化反响和pentose aminoxazoline战术差别是合成b-核苷和a-核苷的紧张步骤。以上举措的a/b抉择性高度依赖于糖基供体的空间效应，需经过向C2’位引入邻基插手效应基团或向糖环各职位引入不同的羟基隐藏基来调控立体采选性，闭成及衍生化较为繁琐。2019年，Trapp课题组提出了对付脱氧核糖核苷的再造源关成途路，臆度其经环化反响合成得到，此研商给发达核苷及相似物的新合成策略切磋需要了新想路。

　　限期，四川大学陈芬儿院士、王慧婧副琢磨员团队以烯烃的谬妄称碘环化反响为合节反应，设备了核苷的立体拣选性合成策略，且杀青了抗艾滋病药物stavudine和抗新冠药物molnupiravir的关成（图2）。经系统的前提筛选后，作者觉察扩张剂对该碘环化呼应的立体抉择性操纵至关急切。以NIS为卤源、手性磷酸为催化剂，当NaI为扩展剂时，优势取得R构型产物；当以PPh 3S为加添剂时，优势获得S构型产物。

　　随后，者对该反响的底物符关性进行了探问（图3）。系列手性醇化合物4a-n在最优的反响前提下，均能够较好的收率、a/b拣选性，更改为b-核苷好似物6a-n或a-核苷类似物5a-n。

　　该反响引入的C2’位的卤素给产物的各种性衍生化供给了可以。为注脚该反应的适用性，作者入手以b-核苷7为模型化合物举行衍生化试探。经几步简易的官能团改换，化合物7即可转折为布局各样的天然核苷或活性好像物，如ꞵ-D-ddT、5-methyluridine和thymidine（图4）。其余，以最优的b-拣选性卤环化反响为闭头响应，完毕了抗艾滋病药物stavudine和抗新冠药物molnupiravir的合成。

　　作者进程局限测试及密度泛函理论（DFT）策划对响应机理举行了商议（图4）。管制尝试表达手性磷酸C1中的OH对此碘环化反映的立体选择性独揽起着优秀要紧的功效，且产物中的卤素I仅由NIS供应。经DFT预备可知，R-挑选性的碘环化过失经Int-I（Int-I: –49.9 kcal/mol, Int-I’: –25.8 kcal/mol）举办。经相互效劳地区辅导函数和隐约键级部署可知，在Int-I中，添加剂NaI与催化剂C1、NIS和底物产生 LP...p彼此成果和Na-O互相出力，为天赋R构型产物供应较好的手性情形。当将增添剂换为Lewis碱PPh 3S时，反映则资历分裂的呼应进程。PPh 3S着手活化NIS，形成中间体Int-III（经 31P NMR试验叙明）；后由于催化剂C1和PPh 3S间的位阻结果，呼应优势经Int-IV（Int-IV: –12.0 kcal/mol, Int-IV’: –6.2 kcal/mol）举办，最后取得S构型产物。

　　本文采纳扩展剂担任的无理称碘环化策略，杀青了a-核苷和b-核苷的高立体挑选性关成。冲破了核苷古板合成政策中“立体拣选性高度依靠于糖基供体的空间效应，迥殊依靠于立体导向基团和羟基掩饰基”的限制，料理了而今“核苷合成步骤互异且衍生化措施繁琐”的题目，为核苷的合成供应了崭新的计谋。关系收获在 Nature Communications上公布，关系的DFT策动由武汉工程大学的叙师曾婕博士实现，四川大学2020级博士生王琦为本文的第一作者，王慧婧副探求员和陈芬儿院士为共同通讯作者。

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